Со времени формирования психиатрии как науки, на проблеме поиска эффективных лекарственных средств для антипсихотической терапии были сконцентрированы усилия многих специалистов в области психиатрии и фармакологии. Следует отметить, что в т.н. «донейролептический» период к основным средствам для лечения психотических состояний использовались препараты растительного происхождения (раувольфии, красавки, белены, опиатов), бромиды, препараты кальция, нарколепсия и многое другие методы. С начала 50-х годов ХХ ст. стали применять антигистаминные препараты и соли лития. Успешно применялись также немедикаментозные методы: инсулино- атропинокоматозная и электросудорожная терапии, а также психохирургические методики и в частности – лейкотомия.
Начало психофармакологической эры в терапии психических расстройств связано с синтезированием в 50-х годах средства хлорпромазина и его последующим изучением. Учитывая наличие характерных для этой группы препаратов явных признаков антипсихотического и экстрапирамидного эффектов, J. Delay P. Deniker предложили для нового класса лекарственных средств термин «нейролептик» (с греч. - «берущий, схватывающий нервную систему»). Высказанная ими гипотеза о связи между антипсихотическим и экстрапирамидным действием нейролептиков, в дальнейшем нашла убедительное подтверждение их дофаминблокирующей активности. Поэтому за разработку в 1960-е годы дофаминергической теории патогенеза шизофрении и антипсихотического действия нейролептиков, в 2000 г. шведский исследователь А. Сarlson был удостоен Нобелевской премии. В настоящее время считается, что именно блокада D 2 - D3 – рецепторов ответственны за развитие антипсихотического (подавление галлюцинаторно-бредового комплекса) и седативного (купирование психомоторного возбуждения) эффектов и проявлений экстрапирамидной симптоматики.
В дальнейшем, наряду с другими нейролептическими средствами фенотиазинового ряда (трифлуоперазин, тиопроперазин и др.), в 1958 г. был синтезирован основной и наиболее мощный препарат – галоперидол, который явился родоначальником бутирофеноновой группы антипсихотических средств.
В 1966 г. – был синтезирован препарат сульпирид, родоначальник группы бензамидов – наиболее яркий представитель дезингибирующих нейролептиков.
В 1968 г. – клозапин, родоначальник группы атипичных нейролептиков, поскольку практически не приводит к развитию экстрапирамидных побочных эффектов.
И в конце 80-х, начале 90-х годов появилось направление современных «атипичных» нейролептиков (т.н. «3-е и 4-е поколение»), обладающих значительно более высокой переносимостью и способностью в меньшей степени вызывать негативную симптоматику у больных шизофренией – рисперидон, оланзепин, кветиапин, амильсульпирид, зипразидон, арипипразидон и др. Считается, что атипичные антипсихотики в терапевтических дозах в большей степени блокирует 5НТ- рецепторы серотониновых систем мозга, чем D 2 рецепторы, хотя некоторые традиционные нейролептики, такие как хлопромазин и хлорпротексен, также в большей степени связываются с 5НТ 2 – рецепторами. При этом следует отметить, что такие «атипичные» антипсихотики, как кветиапин и амисульпирид являются крайне слабыми блокаторами серотониновых рецепторов [1].
Более широкое применение указанных групп антипсихотических препаратов внесли весомые коррективы в условия наблюдения, содержания и лечения больных шизофренией, особенно в условиях внестационарной помощи. Однако определяющие характеристики так называемых «атипичных» антипсихотических препаратов остаются противоречивыми. Так , в первых теоретических предположениях утверждалось, что огромное значение имеют такие дополнительные особенности их клинического эффекта, как способность редуцировать вторичные, а возможно и первичные негативные симптомы, уменьшать выраженность когнитивных нарушений, редуцировать коморбидную аффективную симптоматику, повышать или повышать в незначительной степени уровень пролактинемии в крови и быть эффективными, в некоторых случаях, при резистентности к традиционным нейролептикам.
Однако анализ данных зарубежной медицинской библиографии свидетельствует, что нарастающими темпами публикуются результаты многоцелевых исследований по проблемам сравнительной эффективности типичных и нетипичных нейролептиков, выводы которых свидетельствуют об отсутствии достоверных преимуществ в терапевтической эффективности т.н. «типичных» и «атипичных» антипсихотиков. Следует отметить, что среди исследований, лежащих в основе этой полемики, следует выделить работы, выполненные в условиях наиболее приближенных к клинической практике, такие как:
? CATIE – клиническое исследование эффективности антипсихотической терапии.
? CUtLass – оценка эффективности затрат на современные антипсихотические препараты в исследовании шизофрении.
? SONO – cсостояние здоровья у амбулаторных больных шизофренией.
? UFEST – Европейское исследование по изучению перво¬го эпизода шизофрении.
Отмеченные работы существенно отличаются от рандомизированных контролируемых исследований, которые долгие годы считались золотым стандартом доказательной медицины, поскольку в современной медицине всё большее значение приобретают работы, которые должны быть проведены в условиях наиболее приближенных к реальным, а в не идеальных условиях научных исследований. В связи с этим следует заметить, что в англоязычной литературе выделяются три термина, определяющие влияние терапевтического средства — «effectiveness», «efficacy» и «efficiency», которые чаше всего переводятся как «эффективность». В то же время они отражают разную методологию исследований. В рандомизированных контролируемых работах оценивается чаще всего «efficacy» (сила воздействия), определяющая эффективность вмешательства в идеальных исследовательских условиях со строгими критериями включения, исключением коморбидной патологии. При этом результаты чаще всего оцениваются не по непосредственным клиническим показателям (частота прерывания терапии, частота госпитализаций), а посредством шкал. Исследования, в которых оценивается «effectiveness» (результативность) проводятся в условиях, приближенным к реальным [2].
Исследование CATIE (2006) является одной из первых крупных научных программ по изучению результатов терапии шизофрении, путем изучения сравнительной эффективности четырех атипичных антипсихотиков (оланзепина, кветиапина рисперидона и зипразидона) с типичным антипсихотиком (перфеназином), путем охвата 1493 больных в возрасте от 18 до 65 лет из 57 центров в США. В результате исследования было установлено, что в рам¬ках ограниченной эффективности в группе атипичных антипсихотиков, при применении оланзапина случаи прерывания курса лечения наблюдалось реже. Был сделан вывод, что оланзапин по этому показателю эффективнее других новых антипсихотиков, поскольку между ними и перфеназином различий не установлено. Важно отметить, что различия между перфеназином и оланзапином были незначительными, поскольку при применении оланзапина наблюдались более выраженные изменения в массе тела, глюкозном и липидном метаболизме, чем при применении других препаратов. Кроме того, при при¬менении оланзапина чаще, чем при приеме других препаратов, лечение прерывалось в связи с непе¬реносимостью побочных эффектов [3,4].
В независимом исследовании CUtLass (оценка эффективности затрат на современные антипсихотические препараты в исследовании шизофрении, 2006), профинансированном правительством Великобритании, также было установлено наличие факта низкой эффек¬тивность терапии (средние суточные дозы) в целом и стирание различий между группами препаратов – «типиками» (трифлуоперазин – трифтазин, галоперидол, эглонили) и атипиками» (амисульпирид, оланзепин, кветиапин, рисперидон). При этом, оценка эффективности затрат по показателю QALY (годы жизни с поправкой на качество жизни), были значительно выше при использовании препаратов первого поколения. На втором этапе сравнивали клозапин с другими препаратами второго поколения, исследование показало значительное превосходство клозапина над другими препаратами [5].
Исследование SOHO (2006) проводилось в 10 евро¬пейских странах, и включало 2960 пациентов. Анализ результатов 2-летнего лечения антипсихотиками показал, что у пациентов, принимавших препараты второго поколения, имелись незначительные преимущества в достижении ремиссии, чем при терапии препарата¬ми первого поколения [6].
В исследования EUFEST (2008) изучалась терапевтическая эффективность препаратов «второго» поколения в сравнении с терапией низкими дозировками галоперидола (3,0+1,2 мг/сут). В большинстве случаев, по шкале PANSS, регистрировались достоверные показатели редукции психопатологической симптоматики, при этом – между пациентами принимавшими галоперидол и препа¬раты второго поколения, значительных различий не было установлено. Достоверные различия имелись лишь при использовании шкалы общего клинического впечатления (CGI) и глобальной оценки функционирова¬ния, при которых, более значимое улучшение наблюдалось у пациентов, принимавших амисульпирид и оланзапин. Динамика меньшей степени выраженности наблюдалась у пациентов получавших кветиапин и галоперидол [7].
В последние годы было проведено также несколько изучений раз¬личных по количеству групп соответствующих работ с применением метода мета-анализа. В 2009 г. S. Leucht и соавт. опубликовал результаты пер¬вого мета-анализа, с ис¬пользованием двойного слепого метода, 150 исследований включающих 21 533 пациентов страдающих шизофренией. При этом сравнивалась эффективность перорального приема антипсихотиков «первого» и «второго» поколения, дозировки новых препаратов были оптимальными. Такие типичные антипсихотики как: галоперидол – использовался в 95 работах, хлорпромазин – в 28, в остальных – другие препараты. Их анализ показал, что амисуль¬пирид, клозапин, оланзапин и рисперидон более эффек¬тивны в отношении редукции симптомов (по ряду шкал), чем препараты первого поколения. Кроме того, было установлено, что для каждого из новых препаратов по¬следнего поколения был характерен собственный профиль побочных эффектов, риск развития экстрапирамидных побочных эффектов ниже, чем при лечении препаратами «первого» поколения, однако перечисленные различия не являлись статистически значимыми. Показатели качества жизни, которые были ис¬следованы в 17 из 150 исследований, были выше только при лечении амисульпиридом, клозапином и сертиндолом по сравнению с типичными антипсихотиками. Часто¬та обострений психического состояния достоверно сни¬жалась при терапии рисперидоном, сертиндолом и оланзапином по сравнению с препаратами «первого поколения». В результате авторы данного мета-анализа пришли к выводу, что выявленные различия в эффективности указанных групп препаратов не являются достоверными, а в большей степени имеют значение различия в ча¬стоте и характере побочных эффектов. В связи с чем, по их мнению, новые препа¬раты не являются «революционными» [8].
Интерес вызывает и публикация S. Leucht и соавт. (2009) о результатах сравнительного исследования, с применением мета-анализа, эффективности препаратов второго поколения между собой (PANSS). Исследование показало превосходство оланзапина над арипипразолом, кветиапином и риспери¬доном и превосходство рисперидона над кветиапином и зипрасидоном. Более детальный анализ позволил установить, что наблюдавшиеся различия в эффективности были связаны в основном с изменениями позитивной симптоматики. При этом средние различия между оланзапином и рисперидоном были невелики и несколько большими они были при сравнении оланзапина и зипрасидона. Авторы в этой работе сделали вывод, что для клинической практики «небольшие преимущества в эффективности должны сравниваться со значительными различиями в профиле побочных эффектов и стоимости». Важным является также высказанное в этой публикации мнение ав¬торов о том, что деление антипсихотиков на типичные и атипичные приводит к некоторой терминологической путанице. В связи с этим они предложили внести изменения в формулировку препаратов второго поколения, указав: «препараты второго поколения различаются по многим свойствам, включая эффективность, побочные эффекты, цену («дженерики») и фармакологическим особенностям (амисульпирид не яв¬ляется блокатором серотониновых рецепторов). Они, как и препараты первого поколения, не являются гомогенным классом» [9].
Следует отметить и результаты изучения 18 исследований (1999-2007 г.г.) охвативших 1808 больных шизофренией, в которых с использованием нейропсихологических тестов проводилась оценка общего когнитивного индекса. Было установлено, что по влиянию на когнитивную сферу преимущество «атипичных» нейролептиков (рисперидон, оланзепин, кветиапин) в сравнении с «типичным» нейролептиком галоперидол незначительно и недостоверно (Guilera G., Pino O., Gomes-Benito J., Rojo J.E., 2009).
Данные другого исследования (Cuesta M.J., Garsia de Jalou, M.S. Campos, Peraita V. 2009), в котором больные с первым психотическим эпизодом были разделены на 4 группы в зависимости от особенностей проводимой терапии (оланзепином, респиридоном, др. нейролептиками и без нейролептиков) показали, что по терапевтическому влиянию на когнитивные нарушения эти группы не различались, а улучшение по общему когнитивному индексу наступало только к 6 мес лечения [10].
С приведенным выше мнением соглашаются и другие исследователи. Так, Р. Тугег и Т. Kendall (2009) пишут о том, что определение «антипсихотиков второго поколе¬ния» как атипичных действительно является недостаточно точным, поскольку препараты второго поколения не имеют особых атипичных свойств, которые отделяли бы их от типичных антипсихотиков – препаратов первого поколения. Эти авторы указывают, что «по имеющимся в настоящее время доказательствам, полученным из разных источников, несложно предположить, что исследования антипсихотиков второго поколения проводились более из маркетинговых соображений, чем для прояснения истиной ситуации для клиницистов и пациентов» [11].
D. Naber и М. Lambert (2009), размышляя о вопросах систематики антипсихотиков, анализируют эволюцию терминологии отмечают, что само название «атипичные» было связано с предполагаемым отсутствием побочных моторных эффектов. Однако когда было установлено, что и эти препараты в высоких дозировках вызывают экстрапирамидные нарушения, понятие атипичности стало носить скорее количественный, чем категориальный характер, а последние исследования, по мнению авторов, показали, что подобный принцип разделения псевдокатегоричен [12].
Таким образом, подводя итоги проведенных в последнее десятилетие многоцелевых исследований, можно с уверенностью говорить о том, что разделе¬ние антипсихотиков на классы нецелесообразно поскольку отсутствуют научные данные в пользу достоверных фактов наличия «ощутимых» преимуществ антипсихотиков нового поколения («атипиков») над нейролептиками первого поколения («типиками») [13]. Поэтому, все большее количество исследователей склоняются к следующим выводам:
- все современные антипсихотические препараты имеют больше сходства, чем различий, поскольку примерно одинаковы по эффективности и в большей степени различаются по вызываемым побочным эффектам;
- второе поколение нейролептиков, прежде всего, характеризуется лучшей неврологической переносимостью и меньшими побочными эффектами в виде коморбидной негативной симптоматики и когнитивных нарушений, чем по сути обеспечивают в целом более высокий уровень социальной адаптации;
- все новые антипсихотики различаются между собой по соотношению эффективности и переносимости и не являются идеальными;
- клозапин является одним из самых эффективных препаратов, особенно в случаях терапевтической резистентности, а также у больных с агрессивностью и повышенным суицидальным риском, однако вызывает серьезные побочные эффекты и требует проведения гематологического мониторинга;
- при выборе терапии следует больше опираться на особенности отдельных препаратов, нежели на особенности соответствующего класса нейролептиков, наличие которого становится все более сомнительным;
- не существует никаких доказательных предпосылок для проведения антипсихотической полипрогмазии.
Учитывая вышеизложенные научные данные, у врача-психиатра весьма обоснованно возникает вопрос: «Если миф рассеялся, то какую же терапевтическую тактику выбирать и каково место и роль «типичных» и «атипичных» антипсихотиков при лечении шизофрении?». Поэтому взяв за основу зарубежный и отечественный опыт, попытаемся смоделировать некоторые общие подходы к терапии шизофрении [14,15, 16, 17].
Модуль первый - исходя из факта установленной эффективности новых нейролептиков при лечении широкого спектра психотических состояний, с менее выраженными «побочными» экстрапирамидными проявлениями по сравнению с классическими нейролептиками, следует, что «атипичные» антипсихотики могут рассматриваться как препараты выбора при шизофрении. В первую очередь это связано с их более сложной характеристикой фармакологических свойств, обусловленных разнообразием возможных механизмов воздействия на широкий спектр рецепторных нейротрансмитерных систем организма. При этом, дифференцированный (индивидуализированный) подход к терапии шизофрении по-прежнему является определяющим в достижении оптимального терапевтического результата; при этом важнейшими критериями остаются клиническая картина, подбор адекватной дозы и тщательный мониторинг состояния больного.
Модуль второй - начало терапевтической тактики заключается в подборе адекватных дозировок препаратов с учетом длительности терапии. При этом следует учитывать имеющиеся литературные данные о том, что при лечении пациентов с первым психотическим эпизодом, как правило, эффективны более низкие дозы антипсихотиков. При этом целесообразно увеличивать продолжительность лечения, чем назначать высокие дозы, а пробный курс должен длиться не менее 4-6 недель. Однако отдельные состояния могут нуждаться и в относительно более высоких дозах препаратов, до появления «отчетливых» признаков редукции психопатологической симптоматики и формирования ремиссии (PANSS).
Модуль третий - в случае, если назначенное антипсихотическое средство оказалось неэффективным (улучшение менее 20% по рейтинговой шкале) или при ухудшение его переносимости пациентом – следует перейти к подбору другого препарата, поскольку результаты рондомизированных исследований показывают, что пациенты с резистентностью к традиционным антипсихотическим средствам могут иметь терапевтический ответ на препараты нового поколения и наоборот.
Модуль четвертый - дальнейший анализ возможных факторов, которые могут обусловливать недостаточную эффективность назначаемых средств и в первую очередь факт наличия – коморбидной симптоматики, психосоциальных стрессоров или отсутствие «терапевтического комплаенса». При их наличии, как свидетельствуют результаты рандомизированных контролируемых исследований, может быть эффективным такой подход к терапевтической стратегии, как – «дополнительная терапия». Так, при дополнении антипсихотического препарата производным бензодиазепинового ряда возможен положительный результат при лечении пациентов с симптомами тревоги и нарушением сна. Назначение препаратов лития и карбамазепина или вольпроатов, могут оказаться эффективными при лечении пациентов с агрессивностью и психомоторным возбуждением, а также при терапии шизоаффективных состояний.
Дополнительный прием антидепрессантов может быть эффективным при «постпсихотичекой депрессии», а при лечении шизофрении с проявлениями обсессивно-компульсивных расстройств, может оказаться полезным присоединение к антипсихотикам селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. При этом важно учитывать значение возможных лекарственных взаимодействий. К примеру, взаимодействие клозапина с флувооксамином может повышать концентрацию клозапина в сыворотке крови, поскольку оба препарата метаболизируются с помощью системы Р450, а в свою очередь сочетание антипсихотических препаратов с антидепрессантами – может привести к развитию галлюцинаций и нарушениям мышления.
Модуль пятый - в случаях отсутствия терапевтического комплаенса или отказа от лечения, а также при лечении пациентов с тяжелыми психическими расстройствами, обоснованно возникает необходимость выработки приверженности к лечению с примененем антипсихотических средств парентерального введения. В данном случае наиболее эффективными выступают депо-препараты со сравнительно коротким – 2-3 дня (напр. – зуклопентиксол) или с более длительным 2-4 недели (флуфеназин-деканоат, галоперидол-деканоат) периодом действия. Данный подход оправдан и при наличии низкой эффективности от приема пероральных препаратов, связанной с недостаточным всасыванием и/или с ускоренным метаболизмом.
Модуль шестой - при отсутствии реакции на медикаментозную терапию применяются немедикаментозные методы лечения, такие как – латеральная трансцеребральная электроанальгезия (ЛАТЭН), в основе которой лежит физиологическая латерализации полушарий [18], а при кататонических расстройствах с выраженным психомоторным возбуждением, психотической агрессией или депрессией, а также тяжелой психотической симптоматикой резистентной к ранее проводимым методам лечении – показана электросудорожная терапия или её унилатеральная модификация (право- леволатеральная).
Модуль седьмой - при подборе эффективного терапевтического средства и при клинически стабильном состоянии, применение нейролептиков первого и второго поколений сопровождается в долговременном режиме с постепенным снижением дозы препарата – до минимально эффективной. Весь этот процесс условно может состоять из следующих этапов:
1-й этап или «острая фаза» – 6-8 недель.
2-й этап или «фаза стабилизации» – продолжение лечения (не менее 6 месяцев) происходит на фоне, когда психопатологические комплексы пациента характеризуются высоким уровнем индивидуальной психобиологической уязвимости.
3-й этап или «фаза поддерживающего лечения» – профилактическое лечение (2 года и более).
При этом следует учитывать, что снижение доз или прерывистые курсы лечения имеют установленную корреляцию относительно повышения частоты рецидивов, поэтому во многих случаях необходимо длительное лечение пациента (возможно в течении всей жизни) и его психиатрическое сопровождение соответствующие его индивидуальным потребностям и в т.ч. семейной и социальной реабилитации. Таким образом, только специальная психотерапия, направленная на коррекцию нарушений когнитивного и психосоциального функционирования пациента совместно с оптимальной фармакотерапией дают возможность обеспечить максимальную эффективность длительного лечения.
И завершающий «седьмой модуль» - или «взгляд в будущее» заключается в тезисе о том, что главное достижение эры атипичных антипсихотических препаратов в том, что данный исторический этап вывел мировоззрение многих специалистов в области психиатрии за пределы упрощенных взглядов на генез шизофрении – в виде ее дофаминовой теории и высветил проблему необходимости поиска нового нейробиологического понимания данного расстройства. Это этап поиска и разработки как нового поколения психотропных препаратов обладающих эффектом воздействия на «синдром-мишень», т.е. обладающих терапевтической эффективностью относительно позитивных, негативных, аффективных и когнитивных проявлений при шизофрении, с учетом смягчения побочных эффектов – так и психотропных методов воздействия немедикаментозного характера.
К одному из психофармакологических направлений относятся и такие лекарственные препараты, как антагонисты ? - и 5НТ2 рецепторов, которые позволяют снизить синтез дофамина в коре головного мозга и блокировать 5НТ2 рецепторы, и в том числе агонисты глутамата, каннабиоидных рецепторов, и препараты моделирующие нейрорецепторы. Улучшению перспективы открытия новых психотропных средств и такой индивидуализации терапии, должны помочь уже имеющиеся достижения и дальнейшие научные работы в области поиска фармакокинетических и фармакодинамических генетических маркеров ответа на кратковременное введение препаратов и исходы психофармакотерапии. Продолжающееся фармакологическое изучение локусов предрасположенности к шизофрении, генов контролирующих сайт связывания лекарственных препаратов, рецепторов, ферментов метаболизирующих препараты, гематоэнцефалитического барьера и эпигенетических механизмов – будет способствовать созданию молекулярной классификации эффективности и побочных действий психотропных препаратов [19, 20].
Начало психофармакологической эры в терапии психических расстройств связано с синтезированием в 50-х годах средства хлорпромазина и его последующим изучением. Учитывая наличие характерных для этой группы препаратов явных признаков антипсихотического и экстрапирамидного эффектов, J. Delay P. Deniker предложили для нового класса лекарственных средств термин «нейролептик» (с греч. - «берущий, схватывающий нервную систему»). Высказанная ими гипотеза о связи между антипсихотическим и экстрапирамидным действием нейролептиков, в дальнейшем нашла убедительное подтверждение их дофаминблокирующей активности. Поэтому за разработку в 1960-е годы дофаминергической теории патогенеза шизофрении и антипсихотического действия нейролептиков, в 2000 г. шведский исследователь А. Сarlson был удостоен Нобелевской премии. В настоящее время считается, что именно блокада D 2 - D3 – рецепторов ответственны за развитие антипсихотического (подавление галлюцинаторно-бредового комплекса) и седативного (купирование психомоторного возбуждения) эффектов и проявлений экстрапирамидной симптоматики.
В дальнейшем, наряду с другими нейролептическими средствами фенотиазинового ряда (трифлуоперазин, тиопроперазин и др.), в 1958 г. был синтезирован основной и наиболее мощный препарат – галоперидол, который явился родоначальником бутирофеноновой группы антипсихотических средств.
В 1966 г. – был синтезирован препарат сульпирид, родоначальник группы бензамидов – наиболее яркий представитель дезингибирующих нейролептиков.
В 1968 г. – клозапин, родоначальник группы атипичных нейролептиков, поскольку практически не приводит к развитию экстрапирамидных побочных эффектов.
И в конце 80-х, начале 90-х годов появилось направление современных «атипичных» нейролептиков (т.н. «3-е и 4-е поколение»), обладающих значительно более высокой переносимостью и способностью в меньшей степени вызывать негативную симптоматику у больных шизофренией – рисперидон, оланзепин, кветиапин, амильсульпирид, зипразидон, арипипразидон и др. Считается, что атипичные антипсихотики в терапевтических дозах в большей степени блокирует 5НТ- рецепторы серотониновых систем мозга, чем D 2 рецепторы, хотя некоторые традиционные нейролептики, такие как хлопромазин и хлорпротексен, также в большей степени связываются с 5НТ 2 – рецепторами. При этом следует отметить, что такие «атипичные» антипсихотики, как кветиапин и амисульпирид являются крайне слабыми блокаторами серотониновых рецепторов [1].
Более широкое применение указанных групп антипсихотических препаратов внесли весомые коррективы в условия наблюдения, содержания и лечения больных шизофренией, особенно в условиях внестационарной помощи. Однако определяющие характеристики так называемых «атипичных» антипсихотических препаратов остаются противоречивыми. Так , в первых теоретических предположениях утверждалось, что огромное значение имеют такие дополнительные особенности их клинического эффекта, как способность редуцировать вторичные, а возможно и первичные негативные симптомы, уменьшать выраженность когнитивных нарушений, редуцировать коморбидную аффективную симптоматику, повышать или повышать в незначительной степени уровень пролактинемии в крови и быть эффективными, в некоторых случаях, при резистентности к традиционным нейролептикам.
Однако анализ данных зарубежной медицинской библиографии свидетельствует, что нарастающими темпами публикуются результаты многоцелевых исследований по проблемам сравнительной эффективности типичных и нетипичных нейролептиков, выводы которых свидетельствуют об отсутствии достоверных преимуществ в терапевтической эффективности т.н. «типичных» и «атипичных» антипсихотиков. Следует отметить, что среди исследований, лежащих в основе этой полемики, следует выделить работы, выполненные в условиях наиболее приближенных к клинической практике, такие как:
? CATIE – клиническое исследование эффективности антипсихотической терапии.
? CUtLass – оценка эффективности затрат на современные антипсихотические препараты в исследовании шизофрении.
? SONO – cсостояние здоровья у амбулаторных больных шизофренией.
? UFEST – Европейское исследование по изучению перво¬го эпизода шизофрении.
Отмеченные работы существенно отличаются от рандомизированных контролируемых исследований, которые долгие годы считались золотым стандартом доказательной медицины, поскольку в современной медицине всё большее значение приобретают работы, которые должны быть проведены в условиях наиболее приближенных к реальным, а в не идеальных условиях научных исследований. В связи с этим следует заметить, что в англоязычной литературе выделяются три термина, определяющие влияние терапевтического средства — «effectiveness», «efficacy» и «efficiency», которые чаше всего переводятся как «эффективность». В то же время они отражают разную методологию исследований. В рандомизированных контролируемых работах оценивается чаще всего «efficacy» (сила воздействия), определяющая эффективность вмешательства в идеальных исследовательских условиях со строгими критериями включения, исключением коморбидной патологии. При этом результаты чаще всего оцениваются не по непосредственным клиническим показателям (частота прерывания терапии, частота госпитализаций), а посредством шкал. Исследования, в которых оценивается «effectiveness» (результативность) проводятся в условиях, приближенным к реальным [2].
Исследование CATIE (2006) является одной из первых крупных научных программ по изучению результатов терапии шизофрении, путем изучения сравнительной эффективности четырех атипичных антипсихотиков (оланзепина, кветиапина рисперидона и зипразидона) с типичным антипсихотиком (перфеназином), путем охвата 1493 больных в возрасте от 18 до 65 лет из 57 центров в США. В результате исследования было установлено, что в рам¬ках ограниченной эффективности в группе атипичных антипсихотиков, при применении оланзапина случаи прерывания курса лечения наблюдалось реже. Был сделан вывод, что оланзапин по этому показателю эффективнее других новых антипсихотиков, поскольку между ними и перфеназином различий не установлено. Важно отметить, что различия между перфеназином и оланзапином были незначительными, поскольку при применении оланзапина наблюдались более выраженные изменения в массе тела, глюкозном и липидном метаболизме, чем при применении других препаратов. Кроме того, при при¬менении оланзапина чаще, чем при приеме других препаратов, лечение прерывалось в связи с непе¬реносимостью побочных эффектов [3,4].
В независимом исследовании CUtLass (оценка эффективности затрат на современные антипсихотические препараты в исследовании шизофрении, 2006), профинансированном правительством Великобритании, также было установлено наличие факта низкой эффек¬тивность терапии (средние суточные дозы) в целом и стирание различий между группами препаратов – «типиками» (трифлуоперазин – трифтазин, галоперидол, эглонили) и атипиками» (амисульпирид, оланзепин, кветиапин, рисперидон). При этом, оценка эффективности затрат по показателю QALY (годы жизни с поправкой на качество жизни), были значительно выше при использовании препаратов первого поколения. На втором этапе сравнивали клозапин с другими препаратами второго поколения, исследование показало значительное превосходство клозапина над другими препаратами [5].
Исследование SOHO (2006) проводилось в 10 евро¬пейских странах, и включало 2960 пациентов. Анализ результатов 2-летнего лечения антипсихотиками показал, что у пациентов, принимавших препараты второго поколения, имелись незначительные преимущества в достижении ремиссии, чем при терапии препарата¬ми первого поколения [6].
В исследования EUFEST (2008) изучалась терапевтическая эффективность препаратов «второго» поколения в сравнении с терапией низкими дозировками галоперидола (3,0+1,2 мг/сут). В большинстве случаев, по шкале PANSS, регистрировались достоверные показатели редукции психопатологической симптоматики, при этом – между пациентами принимавшими галоперидол и препа¬раты второго поколения, значительных различий не было установлено. Достоверные различия имелись лишь при использовании шкалы общего клинического впечатления (CGI) и глобальной оценки функционирова¬ния, при которых, более значимое улучшение наблюдалось у пациентов, принимавших амисульпирид и оланзапин. Динамика меньшей степени выраженности наблюдалась у пациентов получавших кветиапин и галоперидол [7].
В последние годы было проведено также несколько изучений раз¬личных по количеству групп соответствующих работ с применением метода мета-анализа. В 2009 г. S. Leucht и соавт. опубликовал результаты пер¬вого мета-анализа, с ис¬пользованием двойного слепого метода, 150 исследований включающих 21 533 пациентов страдающих шизофренией. При этом сравнивалась эффективность перорального приема антипсихотиков «первого» и «второго» поколения, дозировки новых препаратов были оптимальными. Такие типичные антипсихотики как: галоперидол – использовался в 95 работах, хлорпромазин – в 28, в остальных – другие препараты. Их анализ показал, что амисуль¬пирид, клозапин, оланзапин и рисперидон более эффек¬тивны в отношении редукции симптомов (по ряду шкал), чем препараты первого поколения. Кроме того, было установлено, что для каждого из новых препаратов по¬следнего поколения был характерен собственный профиль побочных эффектов, риск развития экстрапирамидных побочных эффектов ниже, чем при лечении препаратами «первого» поколения, однако перечисленные различия не являлись статистически значимыми. Показатели качества жизни, которые были ис¬следованы в 17 из 150 исследований, были выше только при лечении амисульпиридом, клозапином и сертиндолом по сравнению с типичными антипсихотиками. Часто¬та обострений психического состояния достоверно сни¬жалась при терапии рисперидоном, сертиндолом и оланзапином по сравнению с препаратами «первого поколения». В результате авторы данного мета-анализа пришли к выводу, что выявленные различия в эффективности указанных групп препаратов не являются достоверными, а в большей степени имеют значение различия в ча¬стоте и характере побочных эффектов. В связи с чем, по их мнению, новые препа¬раты не являются «революционными» [8].
Интерес вызывает и публикация S. Leucht и соавт. (2009) о результатах сравнительного исследования, с применением мета-анализа, эффективности препаратов второго поколения между собой (PANSS). Исследование показало превосходство оланзапина над арипипразолом, кветиапином и риспери¬доном и превосходство рисперидона над кветиапином и зипрасидоном. Более детальный анализ позволил установить, что наблюдавшиеся различия в эффективности были связаны в основном с изменениями позитивной симптоматики. При этом средние различия между оланзапином и рисперидоном были невелики и несколько большими они были при сравнении оланзапина и зипрасидона. Авторы в этой работе сделали вывод, что для клинической практики «небольшие преимущества в эффективности должны сравниваться со значительными различиями в профиле побочных эффектов и стоимости». Важным является также высказанное в этой публикации мнение ав¬торов о том, что деление антипсихотиков на типичные и атипичные приводит к некоторой терминологической путанице. В связи с этим они предложили внести изменения в формулировку препаратов второго поколения, указав: «препараты второго поколения различаются по многим свойствам, включая эффективность, побочные эффекты, цену («дженерики») и фармакологическим особенностям (амисульпирид не яв¬ляется блокатором серотониновых рецепторов). Они, как и препараты первого поколения, не являются гомогенным классом» [9].
Следует отметить и результаты изучения 18 исследований (1999-2007 г.г.) охвативших 1808 больных шизофренией, в которых с использованием нейропсихологических тестов проводилась оценка общего когнитивного индекса. Было установлено, что по влиянию на когнитивную сферу преимущество «атипичных» нейролептиков (рисперидон, оланзепин, кветиапин) в сравнении с «типичным» нейролептиком галоперидол незначительно и недостоверно (Guilera G., Pino O., Gomes-Benito J., Rojo J.E., 2009).
Данные другого исследования (Cuesta M.J., Garsia de Jalou, M.S. Campos, Peraita V. 2009), в котором больные с первым психотическим эпизодом были разделены на 4 группы в зависимости от особенностей проводимой терапии (оланзепином, респиридоном, др. нейролептиками и без нейролептиков) показали, что по терапевтическому влиянию на когнитивные нарушения эти группы не различались, а улучшение по общему когнитивному индексу наступало только к 6 мес лечения [10].
С приведенным выше мнением соглашаются и другие исследователи. Так, Р. Тугег и Т. Kendall (2009) пишут о том, что определение «антипсихотиков второго поколе¬ния» как атипичных действительно является недостаточно точным, поскольку препараты второго поколения не имеют особых атипичных свойств, которые отделяли бы их от типичных антипсихотиков – препаратов первого поколения. Эти авторы указывают, что «по имеющимся в настоящее время доказательствам, полученным из разных источников, несложно предположить, что исследования антипсихотиков второго поколения проводились более из маркетинговых соображений, чем для прояснения истиной ситуации для клиницистов и пациентов» [11].
D. Naber и М. Lambert (2009), размышляя о вопросах систематики антипсихотиков, анализируют эволюцию терминологии отмечают, что само название «атипичные» было связано с предполагаемым отсутствием побочных моторных эффектов. Однако когда было установлено, что и эти препараты в высоких дозировках вызывают экстрапирамидные нарушения, понятие атипичности стало носить скорее количественный, чем категориальный характер, а последние исследования, по мнению авторов, показали, что подобный принцип разделения псевдокатегоричен [12].
Таким образом, подводя итоги проведенных в последнее десятилетие многоцелевых исследований, можно с уверенностью говорить о том, что разделе¬ние антипсихотиков на классы нецелесообразно поскольку отсутствуют научные данные в пользу достоверных фактов наличия «ощутимых» преимуществ антипсихотиков нового поколения («атипиков») над нейролептиками первого поколения («типиками») [13]. Поэтому, все большее количество исследователей склоняются к следующим выводам:
- все современные антипсихотические препараты имеют больше сходства, чем различий, поскольку примерно одинаковы по эффективности и в большей степени различаются по вызываемым побочным эффектам;
- второе поколение нейролептиков, прежде всего, характеризуется лучшей неврологической переносимостью и меньшими побочными эффектами в виде коморбидной негативной симптоматики и когнитивных нарушений, чем по сути обеспечивают в целом более высокий уровень социальной адаптации;
- все новые антипсихотики различаются между собой по соотношению эффективности и переносимости и не являются идеальными;
- клозапин является одним из самых эффективных препаратов, особенно в случаях терапевтической резистентности, а также у больных с агрессивностью и повышенным суицидальным риском, однако вызывает серьезные побочные эффекты и требует проведения гематологического мониторинга;
- при выборе терапии следует больше опираться на особенности отдельных препаратов, нежели на особенности соответствующего класса нейролептиков, наличие которого становится все более сомнительным;
- не существует никаких доказательных предпосылок для проведения антипсихотической полипрогмазии.
Учитывая вышеизложенные научные данные, у врача-психиатра весьма обоснованно возникает вопрос: «Если миф рассеялся, то какую же терапевтическую тактику выбирать и каково место и роль «типичных» и «атипичных» антипсихотиков при лечении шизофрении?». Поэтому взяв за основу зарубежный и отечественный опыт, попытаемся смоделировать некоторые общие подходы к терапии шизофрении [14,15, 16, 17].
Модуль первый - исходя из факта установленной эффективности новых нейролептиков при лечении широкого спектра психотических состояний, с менее выраженными «побочными» экстрапирамидными проявлениями по сравнению с классическими нейролептиками, следует, что «атипичные» антипсихотики могут рассматриваться как препараты выбора при шизофрении. В первую очередь это связано с их более сложной характеристикой фармакологических свойств, обусловленных разнообразием возможных механизмов воздействия на широкий спектр рецепторных нейротрансмитерных систем организма. При этом, дифференцированный (индивидуализированный) подход к терапии шизофрении по-прежнему является определяющим в достижении оптимального терапевтического результата; при этом важнейшими критериями остаются клиническая картина, подбор адекватной дозы и тщательный мониторинг состояния больного.
Модуль второй - начало терапевтической тактики заключается в подборе адекватных дозировок препаратов с учетом длительности терапии. При этом следует учитывать имеющиеся литературные данные о том, что при лечении пациентов с первым психотическим эпизодом, как правило, эффективны более низкие дозы антипсихотиков. При этом целесообразно увеличивать продолжительность лечения, чем назначать высокие дозы, а пробный курс должен длиться не менее 4-6 недель. Однако отдельные состояния могут нуждаться и в относительно более высоких дозах препаратов, до появления «отчетливых» признаков редукции психопатологической симптоматики и формирования ремиссии (PANSS).
Модуль третий - в случае, если назначенное антипсихотическое средство оказалось неэффективным (улучшение менее 20% по рейтинговой шкале) или при ухудшение его переносимости пациентом – следует перейти к подбору другого препарата, поскольку результаты рондомизированных исследований показывают, что пациенты с резистентностью к традиционным антипсихотическим средствам могут иметь терапевтический ответ на препараты нового поколения и наоборот.
Модуль четвертый - дальнейший анализ возможных факторов, которые могут обусловливать недостаточную эффективность назначаемых средств и в первую очередь факт наличия – коморбидной симптоматики, психосоциальных стрессоров или отсутствие «терапевтического комплаенса». При их наличии, как свидетельствуют результаты рандомизированных контролируемых исследований, может быть эффективным такой подход к терапевтической стратегии, как – «дополнительная терапия». Так, при дополнении антипсихотического препарата производным бензодиазепинового ряда возможен положительный результат при лечении пациентов с симптомами тревоги и нарушением сна. Назначение препаратов лития и карбамазепина или вольпроатов, могут оказаться эффективными при лечении пациентов с агрессивностью и психомоторным возбуждением, а также при терапии шизоаффективных состояний.
Дополнительный прием антидепрессантов может быть эффективным при «постпсихотичекой депрессии», а при лечении шизофрении с проявлениями обсессивно-компульсивных расстройств, может оказаться полезным присоединение к антипсихотикам селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. При этом важно учитывать значение возможных лекарственных взаимодействий. К примеру, взаимодействие клозапина с флувооксамином может повышать концентрацию клозапина в сыворотке крови, поскольку оба препарата метаболизируются с помощью системы Р450, а в свою очередь сочетание антипсихотических препаратов с антидепрессантами – может привести к развитию галлюцинаций и нарушениям мышления.
Модуль пятый - в случаях отсутствия терапевтического комплаенса или отказа от лечения, а также при лечении пациентов с тяжелыми психическими расстройствами, обоснованно возникает необходимость выработки приверженности к лечению с примененем антипсихотических средств парентерального введения. В данном случае наиболее эффективными выступают депо-препараты со сравнительно коротким – 2-3 дня (напр. – зуклопентиксол) или с более длительным 2-4 недели (флуфеназин-деканоат, галоперидол-деканоат) периодом действия. Данный подход оправдан и при наличии низкой эффективности от приема пероральных препаратов, связанной с недостаточным всасыванием и/или с ускоренным метаболизмом.
Модуль шестой - при отсутствии реакции на медикаментозную терапию применяются немедикаментозные методы лечения, такие как – латеральная трансцеребральная электроанальгезия (ЛАТЭН), в основе которой лежит физиологическая латерализации полушарий [18], а при кататонических расстройствах с выраженным психомоторным возбуждением, психотической агрессией или депрессией, а также тяжелой психотической симптоматикой резистентной к ранее проводимым методам лечении – показана электросудорожная терапия или её унилатеральная модификация (право- леволатеральная).
Модуль седьмой - при подборе эффективного терапевтического средства и при клинически стабильном состоянии, применение нейролептиков первого и второго поколений сопровождается в долговременном режиме с постепенным снижением дозы препарата – до минимально эффективной. Весь этот процесс условно может состоять из следующих этапов:
1-й этап или «острая фаза» – 6-8 недель.
2-й этап или «фаза стабилизации» – продолжение лечения (не менее 6 месяцев) происходит на фоне, когда психопатологические комплексы пациента характеризуются высоким уровнем индивидуальной психобиологической уязвимости.
3-й этап или «фаза поддерживающего лечения» – профилактическое лечение (2 года и более).
При этом следует учитывать, что снижение доз или прерывистые курсы лечения имеют установленную корреляцию относительно повышения частоты рецидивов, поэтому во многих случаях необходимо длительное лечение пациента (возможно в течении всей жизни) и его психиатрическое сопровождение соответствующие его индивидуальным потребностям и в т.ч. семейной и социальной реабилитации. Таким образом, только специальная психотерапия, направленная на коррекцию нарушений когнитивного и психосоциального функционирования пациента совместно с оптимальной фармакотерапией дают возможность обеспечить максимальную эффективность длительного лечения.
И завершающий «седьмой модуль» - или «взгляд в будущее» заключается в тезисе о том, что главное достижение эры атипичных антипсихотических препаратов в том, что данный исторический этап вывел мировоззрение многих специалистов в области психиатрии за пределы упрощенных взглядов на генез шизофрении – в виде ее дофаминовой теории и высветил проблему необходимости поиска нового нейробиологического понимания данного расстройства. Это этап поиска и разработки как нового поколения психотропных препаратов обладающих эффектом воздействия на «синдром-мишень», т.е. обладающих терапевтической эффективностью относительно позитивных, негативных, аффективных и когнитивных проявлений при шизофрении, с учетом смягчения побочных эффектов – так и психотропных методов воздействия немедикаментозного характера.
К одному из психофармакологических направлений относятся и такие лекарственные препараты, как антагонисты ? - и 5НТ2 рецепторов, которые позволяют снизить синтез дофамина в коре головного мозга и блокировать 5НТ2 рецепторы, и в том числе агонисты глутамата, каннабиоидных рецепторов, и препараты моделирующие нейрорецепторы. Улучшению перспективы открытия новых психотропных средств и такой индивидуализации терапии, должны помочь уже имеющиеся достижения и дальнейшие научные работы в области поиска фармакокинетических и фармакодинамических генетических маркеров ответа на кратковременное введение препаратов и исходы психофармакотерапии. Продолжающееся фармакологическое изучение локусов предрасположенности к шизофрении, генов контролирующих сайт связывания лекарственных препаратов, рецепторов, ферментов метаболизирующих препараты, гематоэнцефалитического барьера и эпигенетических механизмов – будет способствовать созданию молекулярной классификации эффективности и побочных действий психотропных препаратов [19, 20].
Литература:
1. Мосолов С.Н. Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении // Русский медицинский журнал. – 2004.- Т.12.- № 10.- С. 1-8.
2. Rosenheck R.A., Leslie D.L.. Sindelar J. etal. Cost effectiveness of second-generation antipsychotics and perphenazine in a randomized trial of treatment for chronic schizophrenia. Am J Psychiat 2006: 163: 2080— 2089.
3. Janicak P. G. The CATIE study and its implications antipsychotic drug use. Essent Psychopharmacol 2006; 7: 53—63.
4. Liberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P. etal. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 12: 1209-1223.
5. Jones P.B., Barnes Т.К., Davies L. et al. Randomized controlled trial of the effect and quality of life of second- vs first- generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiat 2006; 63: 1079— 1087.
6. Lambert M., Schimmelmann B.G., Naber D. etal. Prediction of remission as a combination of symptomatic and functional remission and adequate subjective well-being in 2960 patients with schizophrenia. J Clin Psychiat 2006; 67: 11: 1690-1697.
7. Kahn R.S., Fleischhacker W.W., Boter H. et al. Effectiveness of antipsychotic drags in first-episode schizophrenia an schizophreniform disorder an open randomized clinical trial. Lancet 2008; 371—1085—97.
8. Leucht S., Corves C, Arbter D. et al. Second-generation versus first generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009;373:31-41.
9. Leucht S., Komossa K., Rummel-Kluge C. et al. A head to head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiat 2009; 166: 152-163.
10. Педак А.А, Пинчук Е.В., Педак А.А. Критерий качества жизни пациента – как индикатор эффективности терапевтической стратегии // Український вісник психоневрології. – 2010. – Т.18, вип. 3 (64). – С.142.
11. Tyrer P., Kendall T. The spurious advance of antipsychotic drug therapy. Lancet 2009; 3: 373: (9657): 4-5.
12. Naber D., Lambert M. The CATIE and CUTlass studies in schizophrenia. CNS drugs 2009; 23: 8: 649-659.
13. Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Т. Анализ эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов // Журн. неврол. и психиат. – 2010. – № 9. – С. 64 – 70.
14. Каспер З. Зоард Дж., Стейн Д. Фармакотерапия шизофрении / Принятие решений в психофармакотерапии. – К.: Сфера. – С. 25-35.
15. Абрамов В.А., Денисова Є.М., Ряполова Т.Л., Жигуліна І.В. та інш. Психоосвітня робота в системі медико-соціальної реабілітації хворих на шизофренію / Методичні рекомендації. – К. 2007. – 18 с.
16. Абрамов В.А., Ряполова Т.Л., Жигуліна І.В. , О.П. Студзинський, та інш. Сімейна терапія в системі реабілітації хворих на ініціальну шизофренію / Методичні рекомендації. – К. 2008. – 40 с.
17. Мосолов С.Н. Некоторые актуальные теоретические проблемы диагностики, классификации, нейробиологии и терапии шизофрении: сравнение зарубежного и отечественного подходов // Журн. неврол. и психиат. – 2010. – № 6. – С. 5 – 11.
18. Педак А.А. Некоторые принципы комплексной патогенетической терапии острых психотических расстройств // Вісник психіатрії та психофармакотерапії. – 2006. – №2 (10). С.75 – 77.
19. Балашов А.М. Фармакогенетика в психофармакологии // Социальная и клиническая психиатрия. – 2008. – №1. – С. 89-96.
20. Гареева А.Э., Ахмерова И.Ю., Валинуров Р.Г., Хуснутдинова Э.К. Некоторые аспекты фармакогенетики нейролептиков / Аналитический обзор. – Российский психиатрический журнал. – №1. – 2009. – С. 65 – 72.
2. Rosenheck R.A., Leslie D.L.. Sindelar J. etal. Cost effectiveness of second-generation antipsychotics and perphenazine in a randomized trial of treatment for chronic schizophrenia. Am J Psychiat 2006: 163: 2080— 2089.
3. Janicak P. G. The CATIE study and its implications antipsychotic drug use. Essent Psychopharmacol 2006; 7: 53—63.
4. Liberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P. etal. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 12: 1209-1223.
5. Jones P.B., Barnes Т.К., Davies L. et al. Randomized controlled trial of the effect and quality of life of second- vs first- generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiat 2006; 63: 1079— 1087.
6. Lambert M., Schimmelmann B.G., Naber D. etal. Prediction of remission as a combination of symptomatic and functional remission and adequate subjective well-being in 2960 patients with schizophrenia. J Clin Psychiat 2006; 67: 11: 1690-1697.
7. Kahn R.S., Fleischhacker W.W., Boter H. et al. Effectiveness of antipsychotic drags in first-episode schizophrenia an schizophreniform disorder an open randomized clinical trial. Lancet 2008; 371—1085—97.
8. Leucht S., Corves C, Arbter D. et al. Second-generation versus first generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009;373:31-41.
9. Leucht S., Komossa K., Rummel-Kluge C. et al. A head to head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiat 2009; 166: 152-163.
10. Педак А.А, Пинчук Е.В., Педак А.А. Критерий качества жизни пациента – как индикатор эффективности терапевтической стратегии // Український вісник психоневрології. – 2010. – Т.18, вип. 3 (64). – С.142.
11. Tyrer P., Kendall T. The spurious advance of antipsychotic drug therapy. Lancet 2009; 3: 373: (9657): 4-5.
12. Naber D., Lambert M. The CATIE and CUTlass studies in schizophrenia. CNS drugs 2009; 23: 8: 649-659.
13. Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Т. Анализ эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов // Журн. неврол. и психиат. – 2010. – № 9. – С. 64 – 70.
14. Каспер З. Зоард Дж., Стейн Д. Фармакотерапия шизофрении / Принятие решений в психофармакотерапии. – К.: Сфера. – С. 25-35.
15. Абрамов В.А., Денисова Є.М., Ряполова Т.Л., Жигуліна І.В. та інш. Психоосвітня робота в системі медико-соціальної реабілітації хворих на шизофренію / Методичні рекомендації. – К. 2007. – 18 с.
16. Абрамов В.А., Ряполова Т.Л., Жигуліна І.В. , О.П. Студзинський, та інш. Сімейна терапія в системі реабілітації хворих на ініціальну шизофренію / Методичні рекомендації. – К. 2008. – 40 с.
17. Мосолов С.Н. Некоторые актуальные теоретические проблемы диагностики, классификации, нейробиологии и терапии шизофрении: сравнение зарубежного и отечественного подходов // Журн. неврол. и психиат. – 2010. – № 6. – С. 5 – 11.
18. Педак А.А. Некоторые принципы комплексной патогенетической терапии острых психотических расстройств // Вісник психіатрії та психофармакотерапії. – 2006. – №2 (10). С.75 – 77.
19. Балашов А.М. Фармакогенетика в психофармакологии // Социальная и клиническая психиатрия. – 2008. – №1. – С. 89-96.
20. Гареева А.Э., Ахмерова И.Ю., Валинуров Р.Г., Хуснутдинова Э.К. Некоторые аспекты фармакогенетики нейролептиков / Аналитический обзор. – Российский психиатрический журнал. – №1. – 2009. – С. 65 – 72.
Комментариев нет:
Отправить комментарий