ТИПИЧНЫЕ - АТИПИЧНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ, АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ (ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ). TYPICAL - ATYPICAL NEUROLEPTIcs, ANTICONVULSANTS (THERAPEUTIC TACTICS IN MENTL DISORDERS)

ТИПИЧНЫЕ - АТИПИЧНЫЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ, АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ   (ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ).

Одесский национальный медицинский университет

                      Николаевская областная психиатрическая  больница №2

Ключевые слова:  антипсихотики, антиконвульсанты эффективность,  нейробиология, шизофрения, терапия.

С учетом данных современной библиографии по результатам многоцелевых исследований, проведен сравнительный анализ эффективности  антипсихотических препаратов т.н. «первого» и «второго» поколений при лечении, в частности,  шизофрении.  Установлено, что разделе­ние антипсихотиков на классы нецелесообразно,  поскольку отсутствуют научные данные в пользу достоверных фактов наличия «ощутимых» преимуществ антипсихотиков  нового поколения («атипиков») над нейролептиками первого поколения («типиками»). На основании литературных и ранее проведенных собственных исследований электрофизиологии мозга больных с психозами и неврозами, обосновывается применение  антиконвульсантов.

V.S.Bitenskyy, A.A.Pedak

TYPICAL - ATYPICAL NEUROLEPTIcs, ANTICONVULSANTS  (THERAPEUTIC TACTICS IN MENTL DISORDERS)

Odessa national medical university

Nikolaev regional psychiatric hospital №2

Key words:  antipsychotics, anticonvulsants, efficacy, neurobiology, schizophrenia, therapy.

Taking into account the data of the modern bibliography, results of multi-purpose researches, the relative analysis of efficacy of antipsychotic drugs of so-called "first" and "second" generations is carried out for schizophrenia treatment. It is found that division of antipsychotics on classes is inexpedient, as there is no scientific data in favour of established facts of presence of "notable" advantages antipsychotics of the new generation («atypical») over neuroleptics of the first generation («typical»).  On the basis of literature and previous own investigation of brain electrophysiology of patients with psychoses and neuroses,  the application of anticonvulsants is grounded.

Со времени формирования психиатрии как науки, на проблеме поиска эффективных лекарственных средств антипсихотической терапии были сконцентрированы усилия многих специалистов в области психиатрии и фармакологии. Следует отметить, что в т.н. «донейролептический» период к основным средствам для лечения психотических состояний использовались  препараты растительного происхождения  (раувольфии, красавки,  белены, опиатов), бромиды, препараты кальция, нарколепсия и многие другие методы. С начала 50-х годов ХХ ст. стали применять антигистаминные препараты и соли лития. Успешно применялись также немедикаментозные методы: инсулино- атропинокоматозная и электросудорожная терапии, а также психохирургические методики, в частности,  лейкотомия.

Начало психофармакологической эры в терапии психических расстройств связано с синтезированием в 50-х годах  средства хлорпромазина и его последующим изучением. Учитывая наличие характерных для этой группы препаратов явных признаков антипсихотического и  экстрапирамидного эффектов, J. Delay и P. Deniker предложили для нового класса лекарственных средств термин «нейролептик» (с греч. - «берущий, схватывающий нервную систему»). Высказанная  ими гипотеза о связи между антипсихотическим и экстрапирамидным действием нейролептиков в дальнейшем нашла убедительное подтверждение их дофаминблокирующей активности. Поэтому за разработку в 1960-е годы дофаминергической теории патогенеза шизофрении и антипсихотического действия нейролептиков, в 2000 г. шведский исследователь А. Сarlson был удостоен Нобелевской премии. В настоящее время считается, что именно блокада  D ₂  -  D₃ – рецепторов ответственна за развитие антипсихотического (подавление галлюцинаторно-бредового комплекса) и седативного (купирование психомоторного возбуждения) эффектов и проявлений экстрапирамидной симптоматики.

В дальнейшем, наряду с другими нейролептическими средствами фенотиазинового ряда (трифлуоперазин, тиопроперазин и др.), в 1958 г. был синтезирован основной и наиболее мощный препарат – галоперидол, который явился родоначальником бутирофеноновой группы антипсихотических средств.

В 1966 г. – был синтезирован препарат сульпирид, родоначальник группы бензамидов – наиболее яркий представитель дезингибирующих нейролептиков.

В 1968 г. – клозапин, родоначальник группы атипичных нейролептиков, поскольку  практически не приводит к развитию экстрапирамидных побочных эффектов.

И в конце 80-х, начале 90-х годов появилось направление современных «атипичных» нейролептиков (т.н. «3-е и 4-е поколение»), обладающих значительно более высокой переносимостью и способностью в меньшей степени вызывать негативную симптоматику у больных шизофренией – рисперидон, оланзапин, кветиапин, амисульпирид, зипразидон, арипипразидон и др. Считается, что атипичные антипсихотики в терапевтических дозах в большей степени блокируют 5НТ- рецепторы серотониновых  систем мозга, чем D ₂  рецепторы, хотя некоторые традиционные нейролептики, такие как хлопромазин и хлорпротексен, также в большей степени связываются с 5НТ ₂ – рецепторами.  При этом  следует отметить, что такие «атипичные» антипсихотики, как кветиапин и амисульпирид являются крайне слабыми блокаторами серотониновых рецепторов [1].

Более широкое применение указанных групп антипсихотических препаратов внесло весомые коррективы в условия наблюдения, содержания и лечения больных шизофренией, особенно в условиях внестационарной помощи. Однако определяющие характеристики так называемых «атипичных» антипсихотических препаратов остаются противоречивыми. Так , в первых теоретических предположениях утверждалось, что огромное значение имеют такие дополнительные особенности  их клинического эффекта, как способность редуцировать вторичные, а возможно и первичные негативные симптомы, уменьшать выраженность когнитивных нарушений, редуцировать коморбидную аффективную симптоматику, повышать в незначительной степени уровень пролактинемии в крови и быть эффективными, в некоторых случаях, при резистентности к традиционным нейролептикам.

Однако анализ данных зарубежной медицинской библиографии свидетельствует, что  нарастающими темпами публикуются результаты многоцелевых исследований по проблемам сравнительной эффективности типичных и нетипичных нейролептиков, выводы которых свидетельствуют об отсутствии достоверных преимуществ в терапевтической эффективности т.н. «типичных» и «атипичных» антипсихотиков. Следует отметить, что среди исследований, лежащих в основе этой полемики,  следует выделить   работы, выполненные в условиях, наиболее приближенных к клинической практике, такие как:

 □  CATIE – клиническое исследование эффективности антипсихотической терапии.

 □ CUtLass – оценка эффективности затрат на современные антипсихотические          препараты в исследовании шизофрении.

 □  SONO –  состояние здоровья у амбулаторных больных шизофренией.

 □ UFEST – Европейское исследование по изучению перво­го эпизода      шизофрении.

Отмеченные  работы существенно отличаются от рандомизированных контролируемых исследований, которые долгие годы считались золотым стандартом доказательной медицины, поскольку в современной медицине всё большее значение приобретают работы, которые должны быть проведены в условиях наиболее приближенных к реальным, а в не идеальных условиях научных исследований. В связи с этим следует заметить, что в англоязычной литературе выделяются три термина, определяющие влияние терапевтического средства — «effectiveness», «efficacy» и «efficiency», которые чаше всего переводятся как «эффективность». В то же время они отражают разную методологию исследований. В рандомизированных контролируемых работах оценивается чаще всего «efficacy» (сила воздействия), определяющая эффективность вмешательства в идеальных исследовательских условиях со строгими критериями включения, исключением коморбидной патологии. При этом результаты чаще всего оцениваются не по непосредственным клиническим показателям (частота прерывания терапии, частота госпитализаций), а посредством шкал. Исследования, в которых оценивается «effectiveness» (результативность) проводятся в условиях, приближенным к реальным [2].

Исследование CATIE (2006) является  одной из первых крупных научных программ по изучению результатов терапии шизофрении путем изучения сравнительной эффективности четырех атипичных антипсихотиков (оланзапина, кветиапина, рисперидона и зипразидона) с типичным антипсихотиком (перфеназином), путем охвата 1493 больных в возрасте от 18 до 65 лет из 57 центров в США.  В результате исследования было установлено, что в рам­ках ограниченной эффективности в группе атипичных антипсихотиков, при применении оланзапина случаи прерывания  курса лечения наблюдалось реже. Был сделан вывод, что оланзапин по этому показателю эффективнее других новых антипсихотиков, поскольку между ними и перфеназином различий не установлено. Важно отметить, что различия между перфеназином и оланзапином были незначительными, поскольку при применении оланзапина наблюдались более выраженные изменения в массе тела, глюкозном и липидном метаболизме, чем при применении других препаратов. Кроме того, при при­менении оланзапина чаще, чем при приеме других  препаратов, лечение прерывалось в связи с непе­реносимостью побочных эффектов [3,4].

В независимом исследовании CUtLass (оценка эффективности затрат на современные антипсихотические препараты в исследовании шизофрении, 2006), профинансированном правительством Великобритании, также было установлено наличие факта низкой эффек­тивности терапии (средние суточные дозы) в целом и стирание различий между группами препаратов – «типиками» (трифлуоперазин – трифтазин, галоперидол, эглонил) и атипиками» (амисульпирид, оланзапин, кветиапин, рисперидон). При этом, оценка эффективности затрат по показателю QALY (годы жизни с  поправкой на качество жизни), были значительно выше при использовании препаратов первого поколения. На втором этапе  сравнивали клозапин с другими препаратами второго поколения, исследование показало значительное превосходство клозапина над другими препаратами [5].

Исследование SOHO (2006) проводилось в 10 евро­пейских странах, и включало 2960 пациентов. Анализ результатов 2-летнего лечения антипсихотиками показал, что у пациентов, принимавших препараты второго поколения, имелись незначительные преимущества в достижении ремиссии, чем при терапии препарата­ми первого поколения [6].

В исследования EUFEST (2008)  изучалась терапевтическая эффективность препаратов «второго» поколения в сравнении  с терапией низкими дозировками галоперидола (3,0+1,2 мг/сут).  В большинстве случаев, по шкале PANSS, регистрировались достоверные показатели редукции психопатологической симптоматики, при этом – между пациентами, принимавшими галоперидол и препа­раты второго поколения, значительных различий  не было установлено. Достоверные различия имелись лишь при использовании шкалы общего клинического впечатления (CGI) и глобальной оценки функционирова­ния, при которых, более значимое улучшение наблюдалось у пациентов, принимавших амисульпирид и оланзапин. Динамика меньшей степени выраженности наблюдалась у пациентов, получавших кветиапин и галоперидол [7]. 

В последние годы было проведено также несколько изучений раз­личных по количеству групп соответствующих работ с применением метода мета-анализа. В 2009 г. S. Leucht и соавт. опубликовал результаты пер­вого мета-анализа, с ис­пользованием двойного слепого метода, 150 исследований включающих 21 533 пациентов страдающих шизофренией. При этом сравнивалась эффективность перорального приема антипсихотиков «первого» и «второго» поколения, дозировки новых препаратов были оптимальными. Такие типичные антипсихотики как:  га­лоперидол – использовался в 95 работах, хлорпромазин –   в 28, в осталь­ных – другие препараты. Их анализ показал, что амисуль­пирид, клозапин, оланзапин и рисперидон более эффек­тивны в отношении редукции симптомов (по ряду шкал), чем препараты первого поколения.

Кроме того, было установлено, что для каждого из новых препаратов по­следнего поколения был характерен собственный профиль побочных эффектов, риск развития экстрапирамидных побочных эффектов ниже, чем при лечении препаратами «первого» поколения, однако перечисленные различия не являлись статистически значимыми. Показатели качества жизни, которые были ис­следованы в 17 из 150 исследований, были выше только при лечении амисульпиридом, клозапином и сертиндолом по сравнению с типичными антипсихотиками. Часто­та обострений психического состояния достоверно сни­жалась при терапии рисперидоном, сертиндолом и оланзапином по сравнению с препаратами «первого поколения». В результате авторы данного мета-анализа пришли к выводу, что выявленные различия в эффективности  указанных групп  препаратов не являются достоверными, а в большей степени  имеют значение различия в ча­стоте и характере побочных эффектов. В связи с чем,  по их мнению, новые препа­раты не являются «революционными» [8].

Интерес вызывает и публикация S. Leucht и соавт. (2009) о результатах срав­нительного исследования,  с примене­нием мета-анализа, эффективности препаратов второго поколения между собой (PANSS). Исследование показало превосходство оланзапина над арипипразолом, кветиапином и риспери­доном и превосходство рисперидона над кветиапином и зипрасидоном. Более детальный анализ  позволил установить, что наблюдавшиеся различия в эффективности были связаны в основном с изменениями позитивной симпто­матики. При этом средние различия между оланзапином и рисперидоном были невелики и несколько большими они были при сравнении оланзапина и зипрасидона. Ав­торы в этой работе сделали вывод, что для клинической практики «небольшие преимущества в эффективности должны сравниваться со значительными различиями в профиле побочных эффектов и стоимости». Важным яв­ляется также высказанное в этой публикации мнение ав­торов о том, что деление антипсихотиков на типичные и атипичные приводит к некоторой терминологической пу­танице. В связи с этим они предложили внести изменения в формулировку препаратов второго поколения, указав: «препа­раты второго поколения различаются по многим свой­ствам, включая эффективность, побочные эффекты, цену («дженерики») и фармакологическим особенностям (амисульпирид не яв­ляется блокатором серотониновых рецепторов). Они, как и препараты первого поколения, не являются гомогенным классом» [9].

Следует отметить и результаты изучения 18  исследований (1999-2007 г.г.),  охвативших 1808 больных шизофренией, в которых с использованием нейропсихологических  тестов проводилась оценка общего когнитивного индекса. Было установлено, что по влиянию на когнитивную сферу преимущество «атипичных» нейролептиков (рисперидон, оланзапин, кветиапин) в сравнении с «типичным» нейролептиком галоперидол незначительно и недостоверно (p<0,0), несмотря на их существенные различия по структуре, применяемым дозам, продолжительности лечения, которые в целом мало выражены [10].

 Данные  другого исследования, в котором  больные с первым психотическим эпизодом были разделены на 4 группы  в зависимости от особенностей проводимой терапии (оланзапином, респиридоном, др. нейролептиками и без нейролептиков) показали, что по терапевтическому  влиянию на когнитивные нарушения эти группы препаратов не различались между собой, а улучшение состояния по общему когнитивному индексу наступало только к 6 мес. лечения [11].

С приведенным выше мнением соглашаются и дру­гие исследователи. Так, Р. Тугег и Т. Kendall (2009) пишут о том, что определение «антипсихотиков второго поколе­ния» как атипичных действительно является недостаточ­но точным, поскольку препараты второго поколения не имеют особых атипичных свойств, которые отделяли бы их от типичных антипсихотиков –  препаратов первого поколения. Эти авторы указывают, что «по имеющимся в настоящее время доказательствам, полученным из раз­ных источников, несложно предположить, что исследо­вания антипсихотиков второго поколения проводились более из маркетинговых соображений, чем для прояснения истиной ситуации для клиницистов и пациентов» [12].

D. Naber и М. Lambert (2009), размышляя о вопросах си­стематики антипсихотиков, анализируя эволюцию тер­минологии, отмечают, что само название «атипич­ные» было связано с предполагаемым отсутствием побоч­ных моторных эффектов. Однако когда было установлено, что и эти препараты в высоких дозировках вызывают экс­трапирамидные нарушения, понятие атипичности стало носить скорее количественный, чем категориальный ха­рактер, а последние исследования, по мнению авторов, показали, что  подобный принцип разделения псевдокатегоричен [13].

Таким образом, подводя итоги проведенных в послед­нее  десятилетие многоцелевых исследований, можно с уверенностью говорить о том,  что разделе­ние антипсихотиков на классы нецелесообразно,  поскольку отсутствуют научные данные в пользу достоверных фактов наличия «ощутимых» преимуществ антипсихотиков  нового поколения («атипиков») над нейролептиками первого поколения («типиками»).  Суммируя изученные результаты многих исследований целесообразно прийти к следующим выводам:

- все современные антипсихотические препараты имеют больше сходства, чем различий, поскольку примерно одинаковы по эффективности и в большей степени различаются по вызываемым побочным эффектам;

-  отсутствуют доказательные данные  того, что сродство к разным типам рецепторов является предпосылкой для большей или меньшей эффективности препарата, (таких данных быть не может до тех пор пока нейрохимия будет исследоваться на головном мозге животных, а не человека!)

- второе поколение нейролептиков, прежде всего, характеризуется лучшей неврологической переносимостью и относительно меньшими эффектами в виде нарастающей негативной симптоматики и когнитивных нарушений, чем, по сути, и обеспечивают в целом более высокий уровень социальной адаптации. Однако, увеличение массы тела, гликемического профиля, седативные эффекты и гиперпролактенинемия остаются проблемой для определенного количества пациентов;

- все новые антипсихотики  различаются между собой по соотношению эффективности и переносимости и не являются идеальными;

- при вы­боре терапии следует больше опираться на особенности эффектов отдельных препаратов, нежели на особенности соответ­ствующего класса нейролептиков, наличие которого становится все более сомнительным;

- следует с оптимистической грустью констатировать  постепенное «умирание» нозологической психиатрии, в основе которой лежит анализ психопатологии с целью привлечения его для обоснования нозологического диагноза;

- на первый план выдвигается поиск симптоматического комплекса (регистра,  синдрома) нарушенной психической деятельности с целью «прицельного фармакологического обстрела» (например,  «невротический регистр» - преимущественно бенздиазепины; «шизофренический симптоматический регистр» - нейролептики; «эпилептический (органический) регистр психопатологии» - антиконвульсанты и т. д. );

- все чаще и чаще выявляются фармакологические психотропные препараты, отличающиеся многопрофильностью эффектов  на психическую деятельность человека. Типичный пример:  карбамазепин ( 5- карбамоил  5Н - дибензазепин),  применяющийся для  лечения эпилепсии с судорожными припадками, эндогенных аффективных психозов (мании, депрессии) , невралгиях, алкогольной и наркотической абстиненции, органической деменции у детей, несахарного диабета, экстапирамидных расстройств, нарушений сна, миоклоний, цефалгий, вегетативных расстройств, панических атак, хронических неврогенных болевых синдромов и т.д. и т.п. (23);

- последнее обстоятельство следует рассматривать в рамках универсальных механизмов возникновения, развития и редукции психопатологической  симптоматики (а, стало быть, и фармакотерапии), имеющих киндлинговую «нелинейную» природу (25) и отражение  в электрофизиологической активности мозга (24);

- применение количественного  электроэнцефалографического (ЭЭГ) анализа при различных формах психических расстройств позволяет категорически утверждать, что любое из них имеет определенные корреляции на ЭЭГ, что в свою очередь объясняет  значительную клиническую активность антиконвульсантов (24, 25, 26).

Учитывая вышеизложенные научные данные у врача-психиатра весьма обоснованно возникает вопрос: «Если миф рассеялся, то какую  же терапевтическую тактику выбирать и каково место и роль антиконвульсантов,  «типичных» и  «атипичных»  антипсихотиков при лечении психических расстройств?». Поэтому, взяв за основу зарубежные, отечественные и собственные соображения  попытаемся кратко смоделировать некоторые  общие подходы к терапии различных психотических расстройств (в том числе шизофрении):

1. Исходя из факта установленной достаточной эффективности новых нейролептиков при лечении широкого спектра психотических состояний и менее выраженные «побочные» экстрапирамидные проявления в сравнении с классическими нейролептиками, следует, что  «атипичные» антипсихотики могут рассматриваться как препараты выбора при лечении шизофренических расстройств.

  Терапию нейролептиками следует расценивать как симптоматическую, воздействующую не собственно на патогенез психических расстройств, а, прежде всего,   на выраженность проявлений той или иной  психотической  симптоматики;

2.  Начало терапевтической  тактики заключается в подборе адекватных дозировок препаратов с учетом быстроты и «чистоты» наступающей ремиссии;

3. Дальнейший анализ возможных факторов, которые могут обусловливать дополнительную эффективность назначаемых психотропных препаратов, как свидетельствуют результаты рандомизированных контролируемых исследований, показал, что может оказаться эффективной такая терапевтическая стратегия, как –  «дополнительная терапия». Так, назначение  антиконвульсантов, по нашему опыту и ряду литературных исследований (23,24), является собственно первым и крайне необходимым  «дополнением» во всех случаях психических расстройств и позволяет достигнуть быстрой и длительной ремиссии. При этом «поддерживающая» терапия осуществляется «только и только» антиконвульсантами в щадящих дозировках;

4. В случае, если  назначенное антипсихотическое средство оказалось неэффективным (улучшение менее 20% по рейтинговой шкале) или при ухудшении его переносимости пациентом следует перейти к подбору другого антиконвульсанта или нейролептика, поскольку результаты приведенных исследований показывают, что пациенты с резистентностью к традиционным антипсихотическим средствам могут иметь терапевтический ответ на препараты нового поколения и наоборот;

5.   В случаях отсутствия терапевтического комплаенса или отказа от лечения, а также при лечении пациентов  с тяжелыми психическими расстройствами,  особенно в первичных эпизодах, обоснованно возникает необходимость применения антиконвульсантов и  нейролептиков для  парентерального и внутривенного  введения.  Данный подход оправдан и при наличии низкой эффективности от приема пероральных препаратов, связанной с недостаточным всасыванием и/или с ускоренным метаболизмом;

6. При  отсутствии реакции на медикаментозную терапию, особенно в случаях высокой степени адаптации к препарату,  применяются немедикаментозные методы лечения, такие как, например, электросудорожная терапия (ЭСТ), церебральная электро-рефлекторная терапия (ЦЭРТ),  латеральная трансцеребральная электроанальгезия (ЛАТЭН) [20] используемые в различных параметрах  с различным размещением электродов по поверхности голов, аккупунктурой, церебральной гипотермией  и др;

7. При подборе эффективного терапевтического средства и при клинически стабильном состоянии, применение нейролептиков первого и второго поколений ограничивается в  режиме  постепенного снижения дозы препарата до минимально-эффективной, на фоне устойчивого приема антиконвульсанта.  Весь этот процесс условно может состоять из следующих этапов:

1-й этап, или «острая фаза»  – 6-8 недель (максимальная доза  нейролептика в сочетании с большими дозами антиконвульсанта);

2-й этап, или «фаза стабилизации» –  не менее 6 месяцев (минимальне дозы нейролептиков по показаниям и умеренные дозы антиконвульсантов);

3-й этап, или «фаза поддерживающего лечения»  –  2 года и более (малые  дозировки, но регулярный прием выбранного антиконвульсанта ).

8. Только комплекс методов, включающий  психотерапию, направленную на коррекцию нарушений когнитивного и психосоциального функционирования  совместно с оптимальной фармакотерапией позволяет обеспечить максимальную эффективность длительного лечения и соответствующее качество жизни пациента и его близких;

9. Главное достижение эры атипичных антипсихотических препаратов состоит всё-таки в том, что этот отрезок времени вывел  мировоззрение многих специалистов в области психиатрии за пределы упрощенных взглядов на генез психотических  расстройств (в том числе взгляд на патогенез шизофрении в виде ее дофаминовой теории) и высветил проблему необходимости поиска нового нейробиологического понимания психических заболеваний.

Литература:

1. Мосолов С.Н. Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении // Русский медицинский журнал. – 2004.- Т.12.- № 10.- С. 1-8.

            2. Rosenheck R.A., Leslie D.L., Sindelar J. et al. Cost effectiveness of second-generation antipsychotics and perphenazine in a randomized trial of treatment for chronic schizophrenia. Am J Psychiat 2006: 163: 2080— 2089.

            3. Janicak P. G. The CATIE study and its implications antipsychotic drug use. Essent Psychopharmacol 2006; 7: 53—63.

                4. Liberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 12: 1209-1223.

                5. Jones P.B., Barnes Т.К., Davies L. et al. Randomized controlled trial of the effect and quality of life of second- vs first- generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiat 2006; 63: 1079— 1087.

                6. Lambert M., Schimmelmann B.G., Naber D. et al. Prediction of remission as a combination of symptomatic and functional remission and adequate subjective well-being in 2960 patients with schizophrenia. J Clin Psychiat 2006; 67: 11: 1690-1697.

                7. Kahn R.S., Fleischhacker W.W., Boter H. et al. Effectiveness of antipsychotic drags in first-episode schizophrenia an schizophreniform disorder an open randomized clinical trial. Lancet 2008; 371—1085—97.

                8. Leucht S., Corves C, Arbter D. et al. Second-generation versus first generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009; 373:31-41.

          9. Leucht S., Komossa K., Rummel-Kluge C. et al. A head to head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiat 2009; 166: 152-163.

         10. Guilera G., Pino O., Gomes-Benito J., Rojo J.E. Antipsychotic effect on cognition in  schizophrenia: A meta-analysis of randomized controlled trialls. Eur. J Psychiat 2009; 23: 2:77 – 89.

          11.  Cuesta M.J., Garsia de Jalou, M.S. Campos, Peraita V. Сognitive effectiveness of olanzapine and risperidone in first-episode psychosis. Br J Psychiat 2009; 194: 5; 439 – 445.

          12. Tyrer P., Kendall T. The spurious advance of antipsychotic drug therapy. Lancet 2009; 3: 373: (9657): 4-5.

          13. Naber D., Lambert M. The CATIE and CUTlass studies in schizophrenia. CNS drugs 2009; 23: 8: 649-659.

          14. Педак А.А, Пинчук Е.В., Педак А.А. Критерий качества жизни пациента – как индикатор эффективности терапевтической стратегии // Український вісник психоневрології. –   2010. –  Т.18, вип. 3 (64). –  С.142.

         15.  Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Т. Анализ эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов // Журн. неврол. и психиат. –  2010. –  № 9. – С.  64 – 70.

          16. Каспер З. Зоард Дж., Стейн Д. Фармакотерапия шизофрении / Принятие решений в психофармакотерапии. – К.: Сфера. – 2006. – С. 25-35.

          17. Комплекс психосоциальных тренингов для пациентов с первым эпизодом психоза / Методическое пособие: Марута Н.А., Явдак И.А., Каленская Г.Ю. – Харьков. – 2010. – 94 С.

          18. Абрамов В.А., Ряполова Т.Л., Жигуліна І.В. , О.П. Студзинський, та інш.  Сімейна терапія в системі реабілітації хворих на ініціальну шизофренію  / Методичні рекомендації. – К. 2008. – 40 с.

          19. Мосолов С.Н. Некоторые актуальные теоретические проблемы диагностики, классификации, нейробиологии и терапии шизофрении: сравнение зарубежного и отечественного подходов // Журн. неврол. и психиат. –  2010. – № 6. – С. 5 – 11.

          20. Педак А.А.  Некоторые принципы комплексной патогенетической  терапии острых психотических расстройств // Вісник психіатрії та психофармакотерапії. –  2006. –  №2 (10).  С.75 – 77.

           21. Балашов А.М. Фармакогенетика в психофармакологии // Социальная и клиническая психиатрия. –  2008. – №1. – С. 89-96. 

           22. Гареева А.Э., Ахмерова И.Ю., Валинуров Р.Г., Хуснутдинова Э.К. Некоторые аспекты фармакогенетики нейролептиков / Аналитический обзор. – Российский психиатрический журнал. – №1. – 2009. – С. 65 – 72.

                23. Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике.  С- Петербург, 1994, сборник под. редакцией А.М. Вейна и С.Н. Мосолова., с. 327

                24. В.С. Битеский, Б.А. Лобасюк, М.И. Боделан.  Нейропсихология и нейропсихиатрия / Вісник психіатрії та психофармакотерапії. –  2010. –  №1 (17) стр. 7-11.

                25. В.С. Битенский , К.В. Битенский . Проблема ноогенных психических расстройств. / Вісник психіатрії та психофармакотерапії. –  2010. –  №2 (18), стр. 124-140.  

                26. Кропотов Ю.Д. Количественная ЭЭГ, когнитивные вызванные потенциалы мозга человека и нейротерапия (перевод с англ.) С- Петербург, 2010,  512стр.